【前言】2023年4月21-22日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”于广州盛大召开，其中《CSCO食管癌诊疗指南》也迎来了诸多重要更新。基于中国多中心Ⅲ期ASTRUM-007研究的出色数据，复宏汉霖自主研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗以最高推荐等级、最强证据类别获《CSCO食管癌诊疗指南（2023年版）》（以下简称“2023版CSCO指南”）推荐联合顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）用于一线治疗PD-L1 CPS≥1的远处转移性食管鳞癌（ESCC）患者（Ⅰ级推荐，1A类证据），中国临床迎来新的治疗选择（图1）。 值此重要时刻，特邀ASTRUM-007研究的Leading PI、中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授发表述评，宏观介绍我国食管癌诊疗现状，解读ASTRUM-007研究数据，分享研究体会以及斯鲁利单抗本次纳入CSCO指南的意义，展望ESCC免疫治疗前景。 黄镜 教授 中国医学科学院肿瘤医院 消化道肿瘤病区主任 中国医学科学院肿瘤医院 内科教研室副主任 医学博士，主任医师，美国NCI博士后，博士生导师 中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事 CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长 北京肿瘤学结直肠肿瘤专业委员会 副主任委员 中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会 副主任委员 CSCO肿瘤心脏病学专家委员会 副主任委员 中国抗癌协会食管癌专业委员会 常委 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 常委 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会 理事 疾病负担沉重，未尽之需显著 国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士团队近期发表的最新统计数据显示，我国食管癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别高居第六和第五位[1]，患者疾病负担沉重。同时，多数病例诊断时已为晚期，总体预后亟待提升[2]。从病理类型上看，我国以ESCC最为常见、约占所有食管癌病例的85.79%，与欧美国家以腺癌为主的病理特征迥异[2]。因此，就疾病负担、初诊分期、预后现状而言，我国晚期食管癌治疗迫切需要更多方案丰富选择、改善疗效，更好精准选择患者人群，而一线治疗是首要关口；就病理特征而言，我们迫切需要基于中国患者的大样本、高级别研究数据，指导和支持本土实践。 免疫治疗是抗肿瘤治疗史上划时代的进步，已在包括食管癌在内的众多瘤种中大放异彩。斯鲁利单抗是复宏汉霖自主研发的一款品质优异的创新型PD-1抑制剂，基于其可鉴的实力与可期的潜力，鉴于临床未尽之需，ASTRUM-007研究应运而生，并不负众望，取得重大成功。斯鲁利单抗本次被2023版CSCO指南以最高推荐等级、最强证据类别纳入远处转移性ESCC一线治疗标准方案，未来将开启新的实践征程、为更多晚期食管癌患者带来获益。 引领精准步伐，实现全面获益 独特的研究设计奠定了ASTRUM-007研究重要的临床价值。此项Ⅲ期随机对照试验（RCT）纳入了来自全国70家中心共551例局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）的ESCC患者，覆盖众多地域的参研中心及大样本量决定了该证据的广泛代表性和指导性。且与既往已公布的食管癌一线免疫治疗临床研究不同，ASTRUM-007研究是首个以CPS≥1为PD-L1表达水平界值入组受试者的Ⅲ期试验，并对CPS≥10人群与＜10人群分层随机，推进ESCC免疫治疗的精准化。患者按2:1随机分配至试验组（368例）和对照组（183例）接受斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗（顺铂+5-FU），两组患者基线特征无显著差异。 双主要终点取得了双阳性结果，斯鲁利单抗带来了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的全面生存获益。中位随访14.9个月，意向性治疗（ITT）人群中，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS较对照组显著延长至15.3个月（对照组11.8个月），死亡风险降低32%（HR=0.68，p=0.0020）（图2）。斯鲁利单抗经独立影像评估委员会（IRRC）据RECIST v1.1评估的中位PFS为5.8个月（对照组5.3个月），疾病进展风险显著降低40%（HR=0.60，p＜0.0001）（图3）；预设的亚组分析中，患者年龄、PD-L1表达水平、远处转移程度方面，斯鲁利单抗联合化疗组较对照组均显示一致的获益倾向。 图2.ITT人群OS曲线图 图3.ITT人群PFS曲线图（IRRC评估，RECIST v1.1） 值得注意的是，PD-L1高表达人群接受斯鲁利单抗联合化疗较ITT人群具有更大生存获益，为临床探索和实践提供了新的证据支持。针对PD-L1 CPS≥10人群（241例）的分析中，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS长达18.6个月，较对照组绝对延长4.7个月，死亡风险降低41%（HR=0.59，p=0.0082）（图4）；中位PFS达7.1个月（对照组5.3个月），疾病进展风险降低52%（HR=0.48，p＜0.0001）（图5）。 图4.PD-L1 CPS≥10人群OS曲线图 图5.PD-L1 CPS≥10人群PFS曲线图（IRRC评估，RECIST v1.1） 次要终点结果中，斯鲁利单抗联合化疗组由IRRC评估并经过确认的客观缓解率（ORR）为57.6%（对照组42.1%，p=0.0007），其完全缓解（CR）率为对照组的2倍（分别为14%和7%）。同时，斯鲁利单抗联合化疗组与对照组的中位缓解持续时间（DoR）分别为6.9个月和4.6个月（HR=0.53，95%CI：0.39~0.75）。由此可见，斯鲁利单抗联合化疗不仅有效率高，并能使相当一部分患者获得深度缓解，且疗效持久。 安全性是影响临床实践可行性和患者治疗依从性的重要因素。在化疗基础上增加斯鲁利单抗，未显著增加严重不良事件发生率，也未观察到新的安全信号，临床总体安全可控。 总体而言，ASTRUM-007研究以大样本量的本土人群数据充分确证了斯鲁利单抗联合顺铂+5-FU一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）ESCC患者的优异疗效和可靠安全性，且CPS评分越高、获益越大，提供了适合中国患者的中国方案。 广获国际认可，荣登权威指南 斯鲁利单抗被2023版CSCO指南纳入远处转移性ESCC一线治疗推荐是ASTRUM-007研究又一高光时刻。回溯ASTRUM-007研究的一系列殊荣，在此共同致敬所有研究者及合作伙伴的付出，致敬所有受试者及家属的贡献。 2022年12月2日，ASTRUM-007研究数据荣登2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2022）口头报告，中国探索成果收获了国际权威学术界的广泛关注与积极回响。 2022年12月30日，《中国食管癌放射治疗指南（2022年版）》隆重发布。基于ASTRUM-007研究数据，斯鲁利单抗荣获指南推荐联合顺铂+氟尿嘧啶用于一线治疗PD-L1 CPS≥1的晚期ESCC患者（Ⅱ级推荐，1A类证据），从行业规范层面正式迈入ESCC标准一线治疗。 2023年2月3日，ASTRUM-007研究全文发表于国际顶级医学期刊Nature Medicine（IF=87.241）[3]，代表其科学的研究设计、可靠的研究结果、突破性的研究价值获得国际学术界最高认可。 2023版CSCO指南开启了斯鲁利单抗在中国晚期ESCC一线治疗的临床实践之旅，意义不凡。得益于ASTRUM-007研究提供的确切证据，CSCO指南首次以PD-L1 CPS≥1为界值对远处转移性ESCC一线免疫联合化疗方案进行Ⅰ级推荐，从实践层面将为更广泛的患者群体带来新的治疗选择。同时，从研究结果中我们看到，PD-L1 CPS≥10的患者疗效获益更为显著，期待见证其转化应用于临床的积极效应。 此外，斯鲁利单抗联合化疗用于晚期ESCC一线治疗的适应症申请也已获国家药品监督管理局（NMPA）受理，期待早日获批，以更高的可及性惠及广大晚期ESCC患者。 打造国际品质，开拓“免疫+”时代 在ASTRUM-007研究的开展过程中，所有数据均是遵循国际标准而获得，这是研究成果能获国际权威学术界认可的重要原因之一，并再一次印证了斯鲁利单抗国际化的优异品质。对未来，我们期待斯鲁利单抗早日成功“出海”、走向全球。期待以斯鲁利单抗为代表的创新型免疫检查点抑制剂在ESCC领域继续深耕，丰富免疫联合方案、扩大受益人群、拓展临床治疗时机，朝着增效减毒、精准治疗的目标不断迈进，推动全球抗肿瘤事业的蓬勃发展。 相信随着2023版CSCO指南的正式发布，斯鲁利单抗将为更多晚期ESCC患者带去福音和希望！ 参考文献 [1] Zheng RS, et al. JNCC, 2022, 2(1): 1-9. [2] Ru Chen, et al.JNCC，2023,3（1）：21-27. [2] Song Y, et al. Nat Med，2023，29(2):473-482.
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